一种NN-二甲基乙醇胺的检测的新方法pdf

  本发明涉及一种盐酸环喷托酯的有关物质检查方法，提供了一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测的新方法。该方法中在离子色谱仪上进行洗脱，采用2.5mmol/L的硝酸为淋洗液，以磺酸基的乙基乙烯基苯‑二乙烯基苯树脂为填充剂的色谱柱。本发明能够将盐酸环喷托酯的N,N‑二甲基乙醇胺这种有关物质进行相对有效的分离，分离度好，从而能够有效控制生产的质量。本发明的方法能够简单、快捷、准确地分离检测出盐酸环喷托酯及其质量受一定的影响的有关物质，且专属性强、灵敏度较高、稳定性高、重现性好、精密度高、峰形好，能够适用于实际生产中对盐酸环喷托

  (19)国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 CN 116400002 A (43)申请公布日 2023.07.07 (21)申请号 0.1 (22)申请日 2023.03.31 (71)申请人 山东绅联药业股份有限公司 地址 274000 山东省菏泽市郓城县郓城县 工业园区山东绅联药业股份有限公司 (72)发明人 董海霞王圣硕邢科张曼红 甄爱华刘建洋 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 专利代理师 张贵宾 (51)Int.Cl. G01N 30/96 (2006.01) 权利要求书1页 说明书6页 附图6页 (54)发明名称 一种N,N-二甲基乙醇胺的检测的新方法 (57)摘要 本发明涉及一种盐酸环喷托酯的有关物质 检查方法，提供了一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测 方法。该方法中在离子色谱仪上进行洗脱，采用 2.5mmol/L的硝酸为淋洗液，以磺酸基的乙基乙 烯基苯‑二乙烯基苯树脂为填充剂的色谱柱。本 发明能够将盐酸环喷托酯的N,N‑二甲基乙醇胺 这种有关物质进行有效的分离，分离度好，从而 可以有效控制生产的质量。本发明的方法能够简 单、快捷、准确地分离检测出盐酸环喷托酯及其 质量受到影响的有关物质，且专属性强、灵敏度 高、稳定性好、重现性好、精密度高、峰形好，可以 用于实际生产中对盐酸环喷托酯纯度和质量的 A 有效控制。 2 0 0 0 0 4 6 1 1 N C CN 116400002 A 权利要求书 1/1页 1.一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测的新方法，其特征在于，在离子色谱仪上进行洗脱，采用 2.5mmol/L的硝酸为淋洗液；以磺酸基的乙基乙烯基苯‑二乙烯基苯树脂为填充剂的色谱 柱。 2.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，色谱柱为Metrosep  C4阳离子交换柱。 3.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，采用电导检测器。 4.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，淋洗液的浓度是： 2.25～2.75mmol/L。 5.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，柱温35～45℃。 6.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，流速：0.8～1.0mL/ min。 7.根据权利要求1所述N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征在于，所述方法中待测样 品的进样体积为20μL。 2 2 CN 116400002 A 说明书 1/6页 一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法 技术领域 [0001] 本发明属于化学药物分析方法技术领域，涉及一种盐酸环喷托酯的有关物质检查 方法，具体涉及N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法。 背景技术 [0002] 近年来，虽然有了新的验光方法，但是睫状肌麻痹剂散瞳验光仍然是经过时间证 明了的最可靠的方法。眼科医生需要一种散瞳作用和睫状肌麻痹作用起效快、调节作用完 全消失、具有足够长的最大睫状肌麻痹时间，而且调节作用恢复快以及副作用小等特点的 药物，作为眼科门诊验光检查的常规用药。 [0003] 盐酸环喷托酯作为一种人工合成的抗胆碱新药，属于短效睫状肌麻痹剂，能阻断 乙酰胆碱对虹膜括约肌和睫状肌上M受体的作用，使瞳孔散大和调节麻痹(睫状肌麻痹)。盐 酸环喷托酯是临床上首选的睫状肌麻痹药，大部分病人6～12小时就可恢复足够的调节幅 度进行阅读。 [0004] 众所周知，有关物质(Telated  substances)是指在原料药生产中带入的起始物 料、试剂、中间体、副产物等物质，也可能是制剂在生产、储藏和运输过程中产生的降解产 物、聚合物或晶型转变等特殊杂质。有关物质的种类与药物的合成路线和生产工艺密切相 关，不同的合成路线和生产工艺，药品的杂质谱也会发生变化，因此，需要根据不同的合成 路线和生产工艺建立合适的分析方法，达到对盐酸环喷托酯中间体有关物质准确、有效的 检测和监控。 [0005] N,N‑二甲基乙醇胺作为盐酸环喷托酯的有关物质,又名N,N‑二甲基‑2‑羟基乙胺、 2‑二甲基氨基乙醇,具有基因毒性示警结构。可用作局部麻醉剂、纺织助剂、燃料油添加剂、 离子交换树脂等,极为广泛地应用于人们的生产和生活中。但是，作为一种基因毒性杂质, 极低浓度的N,N‑二甲基乙醇胺即可损伤DNA,严重威胁了患者的生命安全。因此,N,N‑二甲 基乙醇胺含量的准确测定十分关键。但是，由于N,N‑二甲基乙醇胺没有紫外吸收峰，因此不 适用液相紫外光谱检测分析；另外，在环喷托酯成盐酸盐过程中，N,N‑二甲基乙醇胺也会成 盐酸盐，以致于沸点升高，不适合用气相色谱法进行检测，而且目前还没有专门针对这种杂 质进行相对有效检测分析的手段。 发明内容 [0006] 本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法。 [0007] 本发明是通过如下技术方案实现的：一种N,N‑二甲基乙醇胺的检测方法，其特征 在于，在离子色谱仪上进行洗脱，采用2.5mmol/L的硝酸为淋洗液；以磺酸基的乙基乙烯基 苯‑二乙烯基苯树脂为填充剂(Metrosep C4阳离子交换柱)的色谱柱。 [0008] 进一步的，离子色谱采用电导检测器。 [0009] 进一步的，所述淋洗液的浓度是：2.25～2.75mmol/L。 [0010] 进一步的，所述柱温为35～45℃。 3 3 CN 116400002 A 说明书 2/6页 [0011] 进一步的，流动相流速：0.8～1.0mL/min。 [0012] 与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于： [0013] 本发明能够将盐酸环喷托酯的N,N‑二甲基乙醇胺这种有关物质进行有效的分离， 分离度好，从而能够有效控制生产的质量。本发明的方法能够简单、快捷、准确地分离检测 出盐酸环喷托酯及其质量受一定的影响的有关物质，且专属性强、灵敏度较高、稳定性高、重现性 好、精密度高、峰形好，能够适用于实际生产中对盐酸环喷托酯纯度和质量的有效控制。 附图说明 [0014] 图1为实施例1空白溶液的色谱图； [0015] 图2为实施例1的对照品溶液的色谱图； [0016] 图3为实施例1的盐酸环喷托酯供试品的色谱图； [0017] 图4为实施例2的对照品溶液的色谱图； [0018] 图5为实施例2的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图； [0019] 图6为实施例3的对照品溶液的色谱图； [0020] 图7为实施例3的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图； [0021] 图8为实施例4的对照品溶液的色谱图； [0022] 图9为实施例4的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图； [0023] 图10为实施例5的对照品溶液色谱图； [0024] 图11为实施例5的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图； [0025] 图12为实施例6的对照品溶液色谱图； [0026] 图13为实施例6的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图； [0027] 图14为实施例7的对照品溶液色谱图； [0028] 图15为实施例7的盐酸环喷托酯供试品溶液的色谱图。 具体实施方式 [0029] 为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合具体实施例对 本发明做进一步说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请的实施例及实施例中的特 征可以相互组合。 [0030] 在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可 以采用不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明并不限于下面公开说明书的具体 实施例的限制。 [0031] 实施例1 [0032] (1)检测条件 [0033] 仪器：瑞士万通930离子色谱仪，电导检测器； [0034] 色谱柱：以磺酸基的乙基乙烯基苯‑二乙烯基苯树脂为填充剂(Metrosep C4阳离 子交换柱150mm×4.0mm)色谱柱； [0035] 淋洗液：2.5mmol/L硝酸； [0036] 流速：0.9mL/min [0037] 柱温：40℃； 4 4 CN 116400002 A 说明书 3/6页 [0038] 进样量：20μL； [0039] (2)检测步骤 [0040] 空白溶液的制备：取2.5mmol/L硝酸作为空白溶液。 [0041] 对照品溶液的制备：取N,N‑二甲基乙醇胺(DMEA)约0.25g，精密称定，置25mL量瓶 中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1mL，置100mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度， 摇匀，精密量取1mL，置100mL容量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0042] 供试品溶液的制备：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释 至刻度，摇匀，即得。 [0043] 分别精密量取空白溶液、对照品溶液和供试品溶液各20μL，注入离子色谱仪，记录 色谱图，见图1、图2、图3；结果表明：在图2中，N,N‑二甲基乙醇胺在8.812min出峰，空白溶液 对测定无干扰。 [0044] 实施例2 [0045] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，流速为0.8mL/min。其对照品的图谱见图4、供 试品的色谱图见图5。N,N‑二甲基乙醇胺在10.085min，峰型良好。 [0046] 实施例3 [0047] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，流速为1.0mL/min。其对照品的图谱见图6、供 试品的色谱图见图7。N,N‑二甲基乙醇胺在8.010min，峰型良好。 [0048] 实施例4 [0049] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，柱温为35℃。其对照品的图谱见图8、供试品 的色谱图见图9。N,N‑二甲基乙醇胺在9.383min，峰型良好。 [0050] 实施例5 [0051] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，柱温为45℃。其对照品的色谱图见图10、供试 品的色谱图见图11。N,N‑二甲基乙醇胺在8.662min，峰型良好。 [0052] 实施例6 [0053] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，淋洗液为2.25mmol/L硝酸。其对照品的图谱 见图12、供试品的图谱见图13。N,N‑二甲基乙醇胺在9.457min，峰型良好。 [0054] 实施例7 [0055] 按照实施例1类似的检测的新方法，其中，淋洗液为2.75mmol/L硝酸。其对照品溶液的 图谱见图14、供试品的色谱图见图15。N,N‑二甲基乙醇胺在8.072min，峰型良好。 [0056] 以上试验说明：该方法可以定量检测盐酸环喷托酯中的N,N‑二甲基乙醇胺，为对 该产品质量控制提供的更好的依据。 [0057] 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得。 [0058] 为了进一步验证本发明的实际应用可行性，本发明还进行了如下的验证性试验。 下述试验中待测盐酸环喷托酯产品，以“本品”代称。其余试剂均为市售试剂，纯度为色谱纯 与分析纯。 [0059] 一.线] 对照品贮备液：取N,N‑二甲基乙醇胺对照品约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加 溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。 5 5 CN 116400002 A 说明书 4/6页 [0062] 线性溶液的制备：取对照品贮备液1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀， 再精密量取0.5mL、0.8mL、1mL、1.2mL、1.5mL分别置100mL量瓶，加溶剂稀释至刻度，摇匀，分 别作为线性溶液①、②、③、④、⑤。 [0063] 精密量取线μL，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。 [0064] 表2线] 由试验结果可知，N,N‑二甲基乙醇胺在0.06466～1.61658μg/mL浓度范围内线，Y轴截距小于100％响 应值的25％，响应因子RSD为6.0％。其中,x指浓度C(μg/mL),y指峰面积。 [0068] 将实施例1‑7中的得到的色谱数值(色谱仪连接的电脑上直接导出数据)分别将峰 面积y的值代入到标准曲线中(线性相关方程)，即可得到相应的浓度x，从而对N,N‑二甲基 乙醇胺进行定量测定。 [0069] 二.重复性试验 [0070] 对照品贮备液：取N,N‑二甲基乙醇胺约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂溶 解并稀释至刻度，摇匀，即得。 [0071] 对照品溶液：精密量取对照品贮备液1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇 匀，再精密量取1mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0072] 供试品溶液的：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻 度，摇匀，作为供试品溶液。重复配制6份。 [0073] 精密量取上述溶液20μL，注入离子色谱仪，记录色谱图。 [0074] 表3重复性试验结果 [0075] [0076] 结论：由试验结果可知，本品重复测定6次，N,N‑二甲基乙醇胺重复性测定结果均 为0.004％，RSD为0，证明本方法重复性良好。 [0077] 三.中间精密度试验 6 6 CN 116400002 A 说明书 5/6页 [0078] 由不同操作人员在不同日期内分别进行N,N‑二甲基乙醇胺检测，看其检测结果的 变化。溶液配制及方法同重复性。结果如表5所示。 [0079] 表4中间体Ⅱ有关物质检查中间精密度试验结果 [0080] [0081] [0082] 结论：由试验结果可知，由不同人员重复测定本品6次，12次测定结果平均值为 0.004％，RSD为14.7％；证明本方法中间精密度良好。 [0083] 四.准确性验证试验 [0084] 溶剂：2.5mmol/L硝酸 [0085] 空白供试品溶液：取本品约50mg，精密称定，置50mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至 刻度，摇匀，即得。 [0086] 对照品溶液：取N,N‑二甲基乙醇胺约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂溶解 并稀释至刻度，摇匀，量取1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取1mL，置 100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0087] 对照品贮备液Ⅰ：取N,N‑二甲基乙醇胺约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂 溶解并稀释至刻度，摇匀，量取1mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取 2.5mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0088] 10％准确度供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，量取对照品贮 备液Ⅰ1mL置同一量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。 [0089] 对照品贮备液Ⅱ：取N,N‑二甲基乙醇胺约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂 溶解并稀释至刻度，摇匀，量取5mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再量取5mL， 置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0090] 100％准确度供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，量取对照品贮 备液Ⅱ1mL置同一量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。 [0091] 对照品贮备液Ⅲ：取N,N‑二甲基乙醇胺约0.25g，精密称定，置25mL量瓶中，加溶剂 稀释至刻度，摇匀，量取5mL，置100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀。再量取7.5mL，置 100mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。 [0092] 150％准确度供试品溶液：取本品约25mg，精密称定，置25mL量瓶中，量取对照品贮 备液Ⅲ1mL置同一量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。同法配制3份。 [0093] 精密量取上述溶液各20μL，分别注入离子色谱仪，记录色谱图。结果见表5。 [0094] [0095] 表5回收率试验结果 7 7 CN 116400002 A 说明书 6/6页 [0096] [0097] 结论：根据试验结果可知，9份样品数据平均回收率为97.9％，在91.81％～ 105.99％之间，且9份样品回收率RSD为4.6％；小于10.0％，证明本方法准确度良好。 [0098] 以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任 何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等 效实施例应用于其它领域，但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质 对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。 8 8 CN 116400002 A 说明书附图 1/6页 图1 图2 9 9 CN 116400002 A 说明书附图 2/6页 图3 图4 图5 10 10 CN 116400002 A 说明书附图 3/6页 图6 图7 图8 11 11 CN 116400002 A 说明书附图 4/6页 图9 图10 图11 12 12 CN 116400002 A 说明书附图 5/6页 图12 图13 图14 13 13 CN 116400002 A 说明书附图 6/6页 图15 14 14

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